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Das Pankreaskarzinom gehört bereits heute zu den am häufigsten zu Tode führenden Malignomen, und die Wahrscheinlichkeit die nächsten fünf Jahre zu überleben liegt selbst nach operativer Resektion nur zwischen 22 und 37 % und im metastasierten Stadium bei weniger als einem Prozent. Ursächlich hierfür ist zum einen, dass Pankreaskarzinome häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden, und zum anderen, dass Pankreaskarzinome nur schlecht auf die derzeitigen Therapien ansprechen.

Wie bei anderen Tumorerkrankungen führen in der Regel die lymphogene und hämatogene Metastasierung zu letalen Komplikationen. Damit eine Tumorzelle metastasieren kann, muss sie zuerst die Basalmembran durchbrechen, das hierunter liegende Stroma infiltrieren und Anschluss an das Blut- und Lymphgefäßsystem finden. Hierbei verlieren die Tumorzellen häufig ihren epithelialen Phänotypen und nehmen einen mesenchymalen, mobileren Phänotypen an; ein Prozess, der als epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bezeichnet wird. Dabei tritt eine epithelial-mesenchymale Transition nicht nur bei Tumorerkrankungen auf, sondern ist auch ein wichtiger Prozess während der Entwicklung. Ein Beispiel hierfür sind Melanozyten, welche ursprünglich in der Neuralleiste entstehen, und nachfolgend in die Haut wandern müssen. Ein Faktor, welcher bei der epithelial-mesenchymalen Transition hierbei eine Rolle spielt, ist der embryonale Transkriptionsfaktor SIX1. Während der Entwicklung trägt SIX1 zur richtigen Organentwicklung verschiedener Gewebe, beispielsweise Augen, Nieren und Skelettmuskulatur, bei. Im Erwachsenen wird SIX1 dagegen nicht mehr oder nur noch schwach exprimiert. Im Gegensatz hierzu weisen zahlreiche Tumorerkrankungen eine erneute Expression von SIX1 auf. Zu diesen Tumorerkrankungen gehören unter anderem Karzinome der Brust, der Eierstöcke, der Zervix und der Leber (Hepatozelluläres Karzinom).

Zusätzlich konnten wir zeigen, dass SIX1 im Kolonkarzinom als unabhängiger prognostischer Marker für das Überleben dienen kann und eine epithelial-mesenchymale Transition in HCT116-Zellen induziert, und dass SIX1 im Pankreaskarzinom vermehrt exprimiert wird und einen Tumorstammzell-assoziierten Phänotypen (CD24+/CD44+) in und ein vermehrtes Tumorwachstum von Panc1-Zellen nach subkutaner Transplantation in Nacktmäuse induziert.

Hierauf aufbauend untersuchen wir nun, ob SIX1 die Metastasierung im Pankreaskarzinom fördert. Hierfür untersuchen wir Patientengewebe mittels Massenspektrometrie und  Immunfluoreszenz, prüfen im syngenen KPC-Tiermodell, ob SIX1 das Tumorwachstum und die Metastasierung fördert, und prüfen im syngenen KPC- und ektopen Nod.Scid.Gamma-Tiermodell gegen SIX1-gerichtete Therapieansätze.

Dieses Projekt wird finanziell ermöglicht durch:
Hector-Stiftung

Publikationen

Lerbs T, Bisht S, Schoelch S, Pecqueux M, Kristiansen G, Schneider M, Hofmann B, Welsch T, Reissfelder C, Rahbari N, Fritzmann J, Brossart P, Weitz J, Feldmann G*, Kahlert C*. Inhibition of Six1 affects tumour invasion and the expression of cancer stem cell markers in pancreatic cancer. BMC Cancer. 2017 Apr 7;17(1):249. *contributed equally

Kahlert C*, Lerbs T*, Pecqueux M*, Herpel E, Hoffmeister M, Jansen L, Brenner H, Chang-Claude J, Bläker H, Kloor M, Roth W, Pilarsky C, Rahbari NN, Schölch S, Bork U, Reissfelder C, Weitz J, Aust D, Koch M.

Overexpression of SIX1 is an independent prognostic marker in stage I-III colorectal cancer. Int. J Cancer. 2015 Nov. 1 137(9):2104-13.

* contributed equally

Histologisch zeichnet sich das Pankreaskarzinom durch sein desmoplastisches Stroma aus. Dieses besteht hauptsächlich aus Bindegewebe mit einzelnen Anteilen von Tumorzellen – ähnlich einer Wüste mit Oasen – und hat verschiedene Wirkungen. So trägt das desmoplastische Stroma zum Beispiel zur Immunsuppression im Pankreaskarzinom bei, indem es in den Immunzellen im Tumor die Ausbildung eines immunsuppressiven Phänotyps induziert und das Auswandern von Immunzellen aus den Blutgefäßen in den Tumor erschwert. Hauptproduzenten des desmoplastischen Stromas sind Tumor-assoziierte Fibroblasten, die allerdings nicht nur das Bindegewebe des desmoplastischen Stromas bilden, sondern auf andere Weise das Tumorwachstum fördern – zum Beispiel durch die Sezernierung von Wachstumsfaktoren.

Aus diesen Gründen sind Tumor-assoziierte Fibroblasten auch aus therapeutischer Sicht interessant. Wichtig ist hierbei zu wissen, was Tumor-assoziierte Fibroblasten, die das Tumorwachstum fördern, von den sonstigen Fibroblasten unterscheidet. Dieses Verständnis zu fördern und dieses für die Entwicklung neuer Therapien zu nutzen, ist das Ziel des von der Wegener-Stiftung geförderten Projektes.

Dieses Projekt wird finanziell ermöglicht durch:
Brigitte und Dr. Konstanze Wegener-Stiftung

Dieses Projekt ist eine Ergänzung zum Projekt, das von der Hector-Stiftung gefördert wird. Hier untersuchen wir, wie SIX1 auf verschiedenen Ebenen (Genregulation, Genexpression und Proteinexpression) durch das Tissue Microenvironment reguliert wird. Zusätzlich prüfen wir, ob ein SIX1-Inhibitor das Wachstum von Pankreaskarzinomen in vivo und in vitro inhibiert.

Dieses Projekt wird finanziell ermöglicht durch:
Manfred Stolte-Stiftung

In diesem Projekt untersuchen wir, welche Rolle die Expression verschiedener Oberflächenproteine auf Fibroblasten bei dem Progress von Kopf-Hals-Karzinomen spielt. Hierbei untersuchen wir Patientengewebe und führen in vitro-Untersuchungen durch. Ziel ist es, nicht nur Mechanismen zu identifizieren, sondern auch ein therapeutisches Target zu identifizieren, welches in weiteren Studien validiert werden kann.

Diese Projekt wird finanziell ermöglicht durch:
Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals

Publikationen

Dingendorf EB, Stoffel MC, Kittel DL, Kristiansen G, Lerbs T. Exploring CD63 as a targetable mediator of the pro-tumorigenic tissue microenvironment in HNSCC [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1349